在NASH治疗药物的临床试验中，纤维化分期和改善分别是患者入选和疗效评估的重要指标。因此，在改善NASH患者NAFLD活动性评分（NAFLDActivityScore，NAS）的同时，如何有效控制或改善肝纤维化程度对于NASH治疗药物的开发也将是极大的挑战。
肝纤维化形成机制
肝纤维化作为慢性肝损伤的过度修复反应，主要表现为细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）的过度生成与沉积。急性肝损伤中产生的过量ECM可被基质金属蛋白酶（Matrixmetalloproteinase，MMP）水解，而长期或反复的慢性肝损伤在导致ECM大量生成的同时，因MMPs的分泌不足及活性下降，造成ECM合成与降解之间的不平衡，从而导致肝纤维化形成。肝纤维化可进展为肝硬化，最终将有可能导致肝癌。在肝纤维化形成过程中，肝脏内多种细胞均发生改变，具体表现为窦内皮细胞（hepaticsinusoidalendothelialcells，HSEC）窗孔减少、肝星状细胞（hepaticstellatecells，HSC）活化及脂滴减少、肝细胞绒毛减少等。HSEC的改变将引起肝内血流阻力增加，加重肝纤维化并引发门静脉高压。
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活化的HSC是肝纤维化中ECM的主要来源。枯否细胞（kupffercell）、胆管细胞、内皮细胞等分泌的细胞因子/生长因子/活性氧可激活静息状态下的HSC转化为肌成纤维细胞（myofibroblast，MF），从而产生大量的ECM，导致肝纤维化的发生和进一步发展。ECM合成的同时，活化的HSC还会分泌MMPs对ECM进行水解，但同时生成的基质金属蛋白酶组织抑制剂（tissueinhibitorofmetalloproteninase,TIMPs）又将抑制MMPs的分泌及活性。同时，与静息状态下相比，活化的HSC增殖率升高，从而导致大量的肌成纤维细胞产生，进一步引起了ECM的大量合成。作为肝纤维化形成的重要机制，受损的肝脏细胞可导致胆管细胞激活，从而使胆管细胞分泌TGFβ1/2、血小板生长因子-BB（platelet-derivedgrowthfactor-BB，PDGF-BB）等物质促进HSC/MF的活化和增殖。同时，HSC/MF分泌产生的肝细胞生长因子（hepatocytegrowthfactor，HGF）及白介素-6（interleukin-6，IL6）等又可维持胆管细胞的生长。
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肝纤维化的诊断
有创检查肝活检组织病理学
目前，肝活检组织病理学依然是肝纤维化诊断的“金标准”。通过使用活检针穿刺等手段获取肝组织进行病理学诊断，可在镜下直观观察到肝脏的组织病变。常用的组织学评分系统包括Ishak、METAVIR等，NASH诊断中则通过Brunt、NASH-CRN、SAF/FLIP等评分系统对肝纤维化进行分期。肝活检作为创伤性检查，有可能导致疼痛、感染、出血等并发症，出现严重并发症的概率约为0.3%。
肝静脉压力梯度（hepaticvenouspressuregradient，HVPG）
由于肝纤维化进展过程中窦内皮细胞改变等可引发门静脉高压，因此可通过肝静脉压力梯度（hepaticvenouspressuregradient，HVPG）检测门静脉与腔静脉之间的压力差，从而侧面反映肝纤维化情况。与肝活检相比，HVPG可反映肝脏整体的变化，但其同样属于创伤性检查。无创检查目前的肝纤维化无创检查主要从血清标志物和影像学检查两方面出发。
血清标志物血清标志物主要包括纤维化合成相关的P3NP、ProC3、TIMP-1、透明质酸以及反应肝脏功能的ALT、AST等。目前临床常用APRI、FIB-4等算法反映患者肝纤维化情况，在临床试验中还会涉及ELF、Fibrotest等算法。影像学检查
肝纤维化影像学评估主要包括瞬时弹性成像（transientelastography，TE）及磁共振弹性成像（magneticresonanceelastography，MRE）。影像学评估可通过测量数据反映肝脏硬度，并根据预设的临界值来判断患者的肝纤维化程度，具有无创、重复性高等优点。与肝活检相比，血清标志物和影像学检查无法明确诊断患者的纤维化程度。通过这两种检测手段，尤其是目前将两种检测手段进行结合，可进行NASH患者的筛查，将一部分患者排除以减少不必要的肝活检，但肝活检仍然是肝纤维化诊断的金标准。
肝纤维化的治疗
病因治疗作为肝纤维化治疗的最主要手段，主要通过药物等方式对引起慢性肝损伤的病因进行治疗。引起慢性肝损伤的原因有多种，主要包括病毒性肝炎（乙型肝炎、丙型肝炎）、毒素（酒精、药物）、氧化应激、胆汁淤积、自身免疫疾病等。可通过抗病毒药物治疗乙肝/丙肝、戒酒/限酒治疗酒精肝、改善生活方式治疗NAFLD/NASH、药物治疗重金属沉积、解除胆道梗阻、降低免疫系统活动等方式进行病因治疗，从而达到治疗肝纤维化的目的。
治疗的最终目的是改善甚至逆转肝纤维化，但抗肝纤维化的药物仍处于研发阶段。目前常用的药物主要是以保肝、抗炎等方式治疗肝纤维化，主要包括水飞蓟素、糖皮质激素、熊去氧单酸、多烯磷脂酰胆碱，同时扶正化瘀胶囊（片）、安络化纤丸、复方鳌甲软肝片等中成药对肝纤维化也有一定的治疗作用。但这些药物的治疗作用尚未经过大样本临床研究证实。肝纤维化与NASH临床试验
在NASH的药物临床研发中，肝纤维化未恶化或改善通常是NASH的主要疗效指标之一。Cenicriviroc作为CCR2/5拮抗剂，是一种口服的强效免疫调节剂。CENTAUR试验（共纳入例伴有肝纤维化的NASH受试者）结果显示，与安慰剂相比，Cenicriviroc组受试者的肝纤维化有所改善，但在治疗两年后两组没有明显区别。
在年启动的奥贝胆酸治疗NASH的III期临床试验REGENERATE中，纳入纤维化分期为F2-F3或F1纤维化且伴随至少一种并发症的受试者。中期分析结果表明，奥贝胆酸可显著改善NASH患者的肝纤维化。与安慰剂相比，25mg奥贝胆酸组受试者纤维化改善且NASH无恶化的患者比例更多（23%vs12%）。虽然目前该药表现出较明显的抗纤维化药效且已获批上市，但与安慰剂组相比，25mg奥贝胆酸组受试者在治疗过程中出现了较严重的瘙痒反应，所有与剂量相关的瘙痒发生率明显高于安慰剂组（51%vs19%）；其中，有5%的受试者出现了严重瘙痒（安慰剂组严重瘙痒发生率1%），因此，奥贝胆酸是否能成为治疗NASH的一线用药仍面临较大的挑战。
此外，一些早期表现出抗纤维化潜力的药物在临床试验中并未得到理想的改善纤维化的效果。如Elafibranor，虽然非临床数据显示Elafibranor对肝纤维化有一定的改善效果，但这一发现在临床试验阶段并未得到证实。在MGL-的II期临床试验中，试验组和安慰剂组患者肝纤维化改善比例分别为29%和23%，尽管给药组受试者改善的比例高于安慰剂组，但这一结果并无统计学意义。随着诊断方法的开发，实现通过无创手段筛查肝纤维化，可为患者的后续诊断提供有力依据，使患者得以接受及早治疗，将肝纤维化控制在早期阶段。但在NASH或其他慢性肝病的治疗中，如何直接有效地改善，甚至逆转纤维化，依然是一项巨大的挑战。面对目前临床需求，推动NASH及肝纤维化治疗药物的开发刻不容缓。
参考文献TaylorRS,TaylorRJ,BaylissS,etal.AssociationBetweenFibrosisStageandOut