肝纤维化概念
肝纤维化(hepaticfibrosis)是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生，导致肝脏内弥漫性细胞外基质(特别是胶原)过度沉积的病理过程。
图1肝纤维化
2. 肝纤维化病因
肝纤维化不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝脏疾病共同的病理学变化，但是可以被治愈。其病因大致可分为感染性（慢性乙肝和丙肝等）、先天性代谢缺陷（肝豆状核变性、血色病和α1-抗胰蛋白酶缺乏症等）、化学代谢缺陷（慢性酒精性肝病和慢性药物性肝病等），以及自身免疫性肝炎和原发性肝汁性肝硬化等。
图2慢性肝病-肝纤维化-肝硬化图解
3. 肝纤维化发病机制
在正常肝组织中，各种细胞及细胞外基质有精确的相对比例和特定的相对空间位置，通过细胞之间、细胞与细胞外基质之间的信号传递精确地调控着结构、功能和代谢状态，成为一个相对稳定的微生态系统。从动态的观点来看，纤维增生是指各种细胞外基质合成增加，而纤维分解则是指细胞外基质的降解过程；肝纤维化的发生、发展和转归取决于二者的“净效应”。急性肝损害所致肝脏纤维增生是机体对于肝实质损伤的一种修复反应，一旦病因去除则过多的细胞外基质被降解，肝组织内细胞内与基质恢复正常，因而不产生肝脏纤维化。但慢性肝病所致的持续或反复的肝实质炎症坏死可引起纤维结缔组织大量增生、而其降解活性相对或绝对不足，因此大量细胞外基质沉积下来形成肝纤维化。如果肝纤维化同时伴有肝小叶结构的破坏（肝再生结节），则称为肝硬化。但是，在临床上难以将两者截然分开，因为慢性肝病由肝纤维化到肝硬化是一个连续的发展过程。如果能给予有效的病因治疗，或能直接抑制细胞外基质的合成以及促进其降解，则已经形成的肝纤维化甚至早期肝硬化也是可以逆转的。
图3肝纤维化发病机制
4. 肝纤维化临床表现
4.1 疲乏无力：此肝纤维化临床表现为早期常见症状之一。
4.2 食欲减退：往往是最早症状，有时伴恶心、呕吐。
4.3 慢性消化不良症状：腹胀气，便秘或腹泻，肝区隐痛等，临床上部分患者无明显的慢性肝病史，肝纤维化临床表现原因不明出现上述消化不良症状，对症治疗效果不佳，经进一步检查才发现。
4.4 慢性胃炎：许多慢性肝炎患者出现反酸，嗳气，呃逆，上腹部隐痛及上腹饱胀等胃区症状。
4.5 出血：慢性肝炎由于肝功能减退影响凝血酶原及其他凝血因子的合成，肝纤维化临床表现常出现蜘蛛痣、鼻衄，牙龈出血，皮肤和粘膜有紫斑或出血点，女性常有月经过多。
5. 肝纤维化四项的检测意义
5.1 透明质酸（HA）：纤维化中变化最快，振幅大。HA升高是纤维化启动的警示，若持续升高，提示纤维化未得到控制。HA为基质成分之一，由间质细胞合成，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，该项指标较之肝活检更能完整反映出病肝全貌。
5.1.1 血清HA在急肝、慢迁肝时轻度升高；慢活肝时显著升高；肝硬化时极度升高。
5.1.2 肝硬化病人血清HA极度升高。
5.1.3 HA水平与血清胆红素、SGPT（Serumglutamic-pyruvic血清谷丙转氨酶）、γ-球蛋白呈正相关。
5.1.4 与血清白蛋白、凝血酶原时间呈负相关。
5.1.5 血清HA水平是反映肝损害严重程度、判断有无活动性肝纤维化的定量指标。
5.1.6 对慢迁肝与慢活肝的鉴别诊断，慢迁肝HA浓度与正常人无差别，而慢活肝的升高明显。
5.1.7 有助于估计肝病发展趋势，在急性肝炎→慢活肝→肝硬化发展中，血清HA逐步升高并优于其他肝硬化诊断指标等。
5.2 层粘连蛋白（LN）：为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关，慢活肝和肝硬变及原发性肝癌时明显增高，LN也可以反映肝纤维化的进展与严重程度。另外，LN水平越高，肝硬变病人的食管静脉曲张越明显。
5.2.1 反映肝纤维化：正常肝脏间质含少量LN，在肝纤维化和肝硬化时，肌成纤维细胞增多→大量合成和分泌胶原、LN等间质成分→形成完整的基底膜（肝窦毛细血管化）。肝窦毛细血管化是肝硬化的特征性病理改变，LN与纤维化程度和门脉高压正相关，纤维化后期升高尤为显著。
5.2.2 与肿瘤浸润、转移有关。癌症转移首先要突破基底膜，因此LN与肿瘤浸润转移有关。大部分肿瘤患者血清LN水平升高，尤以乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌显著。
5.2.3 与基底膜相关疾病有关。如先兆子痫孕妇血清较正常妊娠者显著升高，提示可能与肾小球及胎盘螺旋动脉损伤有关。血清LN与糖尿病、肾小球硬化等疾病有关。
5.3 Ⅲ型前胶原（PCⅢ）：反映肝内Ⅲ型胶原合成，血清含量与肝纤程度一致，并与血清γ-球蛋白水平明显相关。PCⅢ与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性，其它器官纤维化时，PCⅢ也升高。持续PCⅢ升高的慢活肝，提示病情可能会恶化并向肝硬变形成发展，而PCⅢ降至正常可预示病情缓解，说明PCⅢ不仅在肝纤维化早期诊断上有价值，在慢性肝病的预后判断上也有意义。血清PCⅢ水平与肝纤维化病变程度呈密切相关，反映肝纤维合成状况和炎症活动性，早期即显著升高，而陈旧性肝硬化和部分晚期肝硬变、肝萎缩患者血清PCⅢ不一定增高。
5.4 Ⅳ型胶原（CⅣ）：为构成基底膜主要成份，反映基底膜胶原更新率，含量增高可较灵敏反映出肝纤过程，是肝纤的早期标志之一。
5.4.1 在肝纤维化时出现最早，适合于肝纤维化的早期诊断。
5.4.2 能反映肝纤维化程度，随着慢迁肝→慢活肝→肝硬化→肝癌病程演病，Ⅳ型胶原在血清含量逐步升高。
5.4.3 对重症肝炎和酒精性肝炎也显高值。
5.4.4 是药物疗效和预后观察重要依据，血清Ⅳ型胶原水平与肝组织学的改变完全一致。
5.4.5 在与基底膜相关疾病可出现血清Ⅳ型胶原水平的异常，如甲状腺机能亢进，中晚期糖尿病、硬皮病等。
6. 肝纤维化四项检测的优势
6.1 肝纤维化四项检测属于临床血清免疫学检测范畴，它避免了活检对患者造成的痛苦，体现了微创检测的原则，同时也避免了影像学检测对人体健康造成的危害。
6.2 血清免疫学检测的灵敏度要优于“金标准”方法（活检或影像学检测）。毕竟，采用“金标准”方法检测的前提是病灶的形成。而在病灶形成之前，就可以通过血清中的肝纤维化指标的变化来指示肝脏的情况。
6.3 肝纤维化与代谢水平相关，定期监测有助于辅助患者及时了解自身情况。同时血清免疫学检测费用低廉，检测方法简单。从而在初诊和监测水平上，可以避免复杂而又较贵的“金标准”检测模式。
7. 肝纤维化检测人群
慢性肝病患者都应该做肝纤维化的检测。例如：感染性肝病患者（慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者等）、酒精性和化学毒物或药物性慢性肝病患者、遗传代谢肝病患者（肝豆状核变性等）和自身免疫性(自身免疫性肝炎)等。
8. 肝纤维化诊断的重要性
8.1 肝纤维化是各种肝病发展成肝硬化的必经病理过程。
8.2 肝纤维化是阻止发展肝硬化过程中唯一可靠的治疗时机。
8.3 肝纤维化在一定条件下可被逆转，早期发现、阻断肝纤维化，对于治疗慢性肝病十分重要！
图4肝纤维化逆转变化图
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