撰文
Qi
#非酒精性脂肪肝病#（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的主要驱动因素是肝脏中甘油三酯（TG）的过度累积，增加膳食脂肪摄入、从头脂质合成（DNL）和脂肪组织释放游离脂肪酸（FFA）有助于促进上述过程发生，因而减少TG流入不失为潜在的治疗思路。单酰基甘油酰基转移酶2（MGAT2）在小肠中高度表达，对于将TG分布到肝脏和外周组织以及TG的再合成中起重要作用。在临床前模型中，MGAT2的基因缺失或抑制具有代谢益处。用MGAT2抑制剂治疗的Mogat2-/-小鼠和高脂饮食诱导（HFD）的肥胖小鼠表现出有利的代谢变化，例如对HFD诱导的体重增加的抵抗力、TG进入血浆的延迟、肝脏TG的降低水平和能量消耗的增加等。作为MGAT2的有效抑制剂，BMS-是否有望治疗NASH呢？
年11月1日，来自美国BMS公司的DongCheng团队在CellMetabolism杂志上发表了一篇题为MGAT2inhibitorBMS-decreasesliverfibrosisandinflammationinmurineNASHmodelsandreducesbodyweightinhumanadultswithobesity的文章，他们描述了BMS-治疗可以减少两种小鼠NASH模型的炎症和纤维化，在I期试验中，其安全性和耐受性良好，没有因不良事件而中断治疗，BMS-可以升高血浆长链二羧酸，增加肠道激素GLP-1和PYY，并减轻人类受试者的体重，这些数据表明MGAT2抑制是NASH的一个有前景的治疗机会。
为了了解BMS-对肠道激素的调节作用，作者对HFD大鼠进行了为期14天的BMS-治疗，血浆中活性GLP-1和PYY和长链DCA水平明显增加。为了测试BMS-在脂肪变性、炎症和纤维化中的潜在影响，作者构建一种胆碱缺乏、HFD诱导（CDAHFD）的NASH小鼠模型，持续给药后，作者发现BMS-以剂量依赖性方式降低肝损伤标志物水平，逆转了CDAHFD诱导的血浆胆汁酸、TNFα、肝脏中TG水平升高以及PSR染色所代表的肝纤维化增加的表型。基于这些表性，作者应用RNA-seq分析Mogat2高表达的肝脏和空肠组织，肝脏中与纤维化、细胞粘附、细胞外基质和上皮间质转化相关的通路强烈下调，而空肠中高度下调的主要与免疫相关，比如与T细胞生成和Th17细胞因子相关的通路。
之前的工作开发的几种选择性二酰基甘油酰基转移酶1（DGAT1）由于会引起腹泻等胃肠道不良反应而停止研发。与之相反，BMS-的治疗并不会引起HFD食蟹猴的腹泻反应。随后，作者在两项1期研究中对患有肥胖症的健康成人中，对BMS的药代动力学、安全性和耐受性进行了评估。在1期多次递增给药研究中，BMS-在高达mg的每日1次（Q24H）剂量下表现出可接受的安全性和耐受性，第二项研究是每日多次口服给药（每12小时Q12H或8小时1次Q8H），总体上是安全且耐受性良好的，没有报告严重不良事件发生，最常见的事件是轻度腹泻，但并未导致任何治疗中断。
接下来，作者评估了BMS-在肥胖健康成人中的药效学。在接受高脂饮食并分别按照三种每日给药方式治疗后，每日2-3次的BMS-给药可以引起DCAC18:1浓度显著增加，而每日1次的浓度增加幅度较小，而三种方式下肠道内GLP-1和PYY激素水平明显增加。与对照组相比，Q8H剂量组从第7天到第14天发现体重和BMI降低，在Q12H组中观察到的趋势较小。此外，Q12H和Q8H组的总体趋势是饱腹感增加和食欲下降，血浆胆汁酸水平降低以及FGF21增加。总之，这项工作支持MGAT2抑制剂BMS-可能有望用于治疗NAFLD和NASH的假设，靶向MGAT2可以协同抗纤维化和抗炎作用与肝脏中的有益代谢作用。
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