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慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界范围内的一个重大公共卫生问题，要实现世界卫生组织全球卫生部门战略目标“消除病毒性肝炎对公共健康的威胁”仍然面临巨大挑战。慢性乙型肝炎患者获得HBsAg清除不仅表示获得了临床治愈，同时也可最大幅度的降低肝癌发生风险。在“复杂肝病论坛”中，首都医科医院谢尧教授分享了慢性乙型肝炎干扰素治疗的停药时机。肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。
最大限度降低肝细胞癌（HCC）发生是慢性乙型肝炎（CHB）治疗最重要的目的。虽然抗病毒治疗目前已经得到极大地发展，但是我国HBV相关肝癌的患者人数仍然在增加。不同免疫阶段的患者发生HCC的风险不同，达到基本的终点即HBVDNA转阴的患者，5年肝癌累积发生率仍有3.6%-11.4%，达到满意的终点即HBeAg血清学转换的患者，5年肝癌累积发生率在2.58%，而获得HBsAg清除的患者，5年肝癌累积发生率仅有1%左右。
亚洲CHB患者有两个特点，一、即使是非活动性HBsAg携带者，HCC发生风险也比欧美患者高10倍；二、有HCC家族史的患者，HCC发生率是没有HCC家族史患者的4倍，以致全球每年新发的HCC，近一半发生在中国，中国80.0%以上的HCC发生与慢性HBV感染相关。因此，为最大程度的降低HCC发生，CHB患者的治疗目标要追求HBsAg清除。
年9月8日-9日，AASLD和EASL组织了关于乙肝治疗终点的研讨会，旨在就慢乙肝治疗终点达成共识。达到完全治愈即清除HBVDNA（包括cccDNA和整合HBVDNA）是不太可行的，达到部分治愈，即有限疗程后血清HBVDNA持续检测不到，但血清HBsAg可检出相对比较容易。而达到功能性治愈（临床治愈，即有限疗程治疗后HBsAg消失，伴或不伴血清学转换，HBeAg消失、血清中HBVDNA检测不到，肝组织炎症和纤维化减轻，可最大限度降低HCC发生风险）被认为是未来CHB的治疗方向。
慢乙肝的自然进程取决于宿主免疫反应与病毒复制状态的相互作用。患者的病毒因素包括病毒载量越低越好，免疫功能越强越好[1]。目前cccDNA无法常规检测，所以HBVDNA、HBsAg、HBeAg、HBVRNA和HBrcAg都达到阴性才最好。临床上可及和可以反映HCC发生风险的重要指标还是HBVDNA和HBsAg。
HBV感染后的免疫控制分为以下三种：
1）基本免疫控制(非活动性HBsAg携带)：HBsAg阳性，HBVDNA(-)，HBeAg血清学转换，ALT正常维持1年以上；
2）临床治愈(功能性治愈、免疫学治愈)：HBsAg消失，伴或不伴HBsAb(+)，HBeAg(-)，HBVDNA(-)，间隔12周两次确证，ALT正常，并能持续1年；
3）最强的免疫控制：持续HBVDNA(-)，HBeAg血清学转换、ALT正常和HBsAg(-)，伴抗HBs(+)[2]。
综上所述，慢性乙型肝炎干扰素治疗期望达到：1）抑制病毒复制，获得HBeAg血清学转换；2）最大限度降低HBsAg；3）实现临床治愈，并产生表面抗体；4）获得停止治疗后持久临床治愈；5）最大限度降低HCC发生风险。
干扰素治疗满意终点显著改善生存。如果患者的HBsAg始终无法转阴，那么将达到HBeAg血清学转换定为一个小目标。前瞻性研究[3]纳入了例HBeAg阳性CHB患者接受干扰素治疗，平均随访50±19.8月，结果显示：获得HBeAg血清学转换的患者生存率显著高于未获得HBeAg血清学转换的患者（图1）。如果患者由于各种原因只想先达到HBeAg血清学转换的治疗目标，研究显示这部分患者经干扰素治疗获得HBeAg血清学转换后需要巩固治疗≥24周，才能很好的维持HBeAg血清学转换的免疫控制状态（图2）。我们也发现很多患者在巩固治疗期间获得了HBsAg清除，或更低的HBsAg水平。
图1HBeAg血清学转换的患者生存率显著高于未获得HBeAg血清学转换的患者
图2获得HBeAg血清学转换后不同治疗时间患者在停药后1年HBVDNA复阳率
降低HCC发生风险仅仅抑制病毒复制是不够的。一项香港的全地区回顾性队列研究[4]纳入例核苷（酸）类似物治疗的慢乙肝患者，主要研究终点为HCC的发生。结果显示：与获得完全病毒学应答的患者相比，未获得完全病毒学应答与更高的肝癌发生风险相关，获得HBsAg清除的患者，肝癌发生风险更低。
随着HBsAg定量检测技术的不断提高，超高敏的检测下限不断产生。常规试剂HBsAg(-)患者仍可经高灵敏试剂检测到[5]。如果患者在HBsAg(-)的同时伴有HBsAb(+)，那么患者体内的HBsAg更低，并恢复了B淋巴细胞功能。HBsAb的产生还有助于持续功能性治愈率提高。研究显示[6]，HBsAg血清学转换患者的持续功能性治愈率显著高于HBsAg清除但无血清学转换的患者（89.86%vs.73.53%，P=0.），HBsAg血清学转换患者，HBsAg复阳率显著低于HBsAg清除但无血清学转换的患者(P＜0.05)。多因素逻辑回归分析显示：HBeAg阴性患者巩固治疗12周及基线HBsAb低水平是HBsAg复阳的独立预测因素。因此，要追求HBsAb的产生且要HBsAb水平越高越好。高志良教授团队的研究也表明[7]，HBsAb高水平可以提高持续功能治愈持续应答率（图3）。
图3HBsAb水平高可以提高持续功能治愈持续应答率
HBsAg消失患者的HBsAg血清学转换率为80%，对于部分没有达到HBsAg血清学转换的患者，巩固治疗可显著提高HBsAg血清转换率。巩固治疗12-24周和≥24周的血清学转换率显著高于巩固治疗12周的患者，而巩固治疗12-24周和巩固治疗24周之间的血清学转换率无显著性差异。
那么，停药之后是否可以达到持久性的功能性治愈呢？宁琴教授团队的研究[8]也显示，HBsAb大于2log的患者中，81.3%可以获得持久性的功能性治愈。多因素逻辑回归分析显示：HBeAg阴性患者巩固治疗12周及基线HBsAb低水平是HBsAg复阳的独立预测因素。因此，巩固治疗有两方面的作用：一是提高持续性功能性治愈率；二是提高HBsAb的产生率。对于HBeAg阳性患者的研究分析显示：巩固治疗是持久性功能治愈的独立预测因素。另外发现停药时HBeAg阳性是HBsAg复阳的独立预测因素，也印证了之前得出的结论，临床应该在追求获得HBeAg血清学转换的免疫控制状态基础上，进一步追求HBsAg清除。干扰素治疗HBsAg清除后长期随访，绝大多数患者HBVDNA、HBsAg仍保持不可测。陈新月教授团队研究[9]纳入了-年干扰素或者干扰素联合核苷（酸）类似物治疗实现HBsAg清除，伴或者不伴HBsAg血清学转换的例患者，随访时间中位数周，90%以上患者维持了HBsAg、HBVDNA不可测。
总而言之，慢乙肝患者的治疗不要仅满足于HBeAg血清学转换，还要考虑到HBeAg转换的持续效果，为此在HBeAg转换后仍需巩固治疗24周以上方能维持较好的治疗效果。慢乙肝治疗的最主要目的是降低肝癌的发生，所以应该积极追求临床治愈，临床治愈应当建立在HBeAg消失和HBVDNA阴性基础上，而且停药前要进行指标确认。治疗中应当追求HBsAb产生和巩固治疗12-24周。结合其他指标有利于进一步预测持续功能治愈率。干扰素最终停药时机应该根据每个患者的阶段性需求和目标来决定。
专家简介
谢尧教授
首都医科医院主任医师、教授、博导
中华医学会肝病分会委员
北京医学会肝病分会常委，北京医学会病毒学分会委员
中华肝脏疾病杂志、中华实验和临床病毒学杂志、实用肝脏病杂志编委
国家自然科学基金、北京自然科学基金等多项科研基金评审专家
研究方向：病毒性肝炎的发病机制、临床治疗和预防的研究
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[1]KoC,MichlerT,ProtzerU.NovelviralandhosttargetstocurehepatitisB[J].CurrOpinVirol,,24:38-45.
[2]TsengTC,LiuCJ,YangHC,etal.HighlevelsofhepatitisBsurfaceantigenincreaseriskofhepatocellularcarcinomainpatientswithlowHBVload[J].Gastroenterology,2,(5):-,e13-e14.
[3]NiederauC,HeintgesT,LangeS,etal.Long-termfollow-upofHBeAg-positivepatientstreatedwithinterferonalfaforchronichepatitisB[J].NEnglJMed,,(22):2-7.
[4]YipTC,WongGL,ChanHL,etal.HBsAgseroclearancefurtherreduceshepatocellularcarcinomariskafter